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《自然》子刊:CRISPR新用法 解决基因疗法易失效的难题
2020-09-10 08:54:53  来源:今日健康网  作者:  分享:

基因疗法一般靠病毒(如腺相关病毒,即AAV)将基因递送到细胞中。在基于CRISPR的基因疗法中,分子剪刀可以剪断一个缺陷基因,然后加入缺失的序列或暂时改变其表达。然而,机体对AAV产生的免疫反应却可能使治疗失效。

为了解决这一障碍,近日匹兹堡大学(University of Pittsburgh)医学院的研究人员创建了一种不同的CRISPR系统。这种系统会短暂抑制与产生AAV抗体相关的基因,从而抑制免疫反应,让病毒载体毫无阻碍地递送基因。研究结果发表在《自然》子刊Nature Cell Biology上。

“许多临床试验由于对AAV基因疗法的免疫反应而失败。”这项研究的共同通讯作者之一Samira Kiani博士说,“由于对AAV已经产生免疫力,无法接受这一疗法。”

考虑到产生相关免疫反应的基因对于正常的免疫功能很重要,所以研究人员想要暂时抑制这一基因,而非永久关闭它。于是,他们决定用基因组编辑工具CRISPR作为调控转录的开关,来抑制参与免疫反应的基因的转录活性。“我们用CRISPR一箭双雕,”共同通讯作者之一Mo Ebrahimkhani博士介绍,“你可以用CRISPR进行基因治疗,也可以用CRISPR来控制免疫反应。”

研究人员利用基于CRISPR的系统抑制了内源性髓样分化蛋白抗原(Myd88),使宿主减少产生针对AAV的免疫球蛋白。在小鼠实验中,当动物后续接受AAV介导的基因治疗时,它们没有产生更多的抗病毒抗体,与对照组相比,获得了更好的治疗效果。

除了基因治疗,该研究还显示,基于CRISPR的免疫抑制可以在小鼠实验中预防或治疗败血症。研究人员指出,这一结果突出了CRISPR工具广泛用于一系列炎症疾病的潜力,包括细胞因子风暴和急性呼吸窘迫综合征,这两者都可以突然出现在COVID-19的病症中,但是仍需要更多的研究来验证其安全性。

参考资料:

[1] Editing the immune response could make gene therapy more effective, Retrieved September 6, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/uop-eti082820.php

[2] Moghadam, et al. (2020). Synthetic immunomodulation with a CRISPR super-repressor in vivo. Nat Cell Biol 22, 1143

 

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